«Ижевская государственная медицинская академия» :: Эндометрий смешанного типа

На правах рукописи


ГОРБУНОВА

Елена Евгеньевна


Эффективность комбинированных оральных контрацептивов в терапии простой гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов


14.00.01 – Акушерство и гинекология


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Пермь – 2008


Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.


^

доктор медицинских наук, профессор

Серебренникова Клара Георгиевна


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

^


кандидат медицинских наук, доцент

Сакаева Татьяна Алексеевна


Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава»


Защита диссертации состоится 28 октября 2008 г. в 10.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.067.04 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им.акад. Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им.акад. Е.А.Вагнера Росздрава» (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26).


Автореферат разослан ___сентября 2008 г.


Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.А.Сандакова


^


Актуальность темы

Неослабевающий интерес к гиперпластическим процессам эндометрия определяется их тенденцией к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики (Айламазян Э.К.,2004; Чернуха Г.Е., 2007). Истинную распространенность гиперплазии эндометрия оценить сложно. Так по данным Серова В.Н., Кулакова В.И. и соавт., 2005; Пасман Н.М. и соавт., 2007, в структуре гинекологических заболеваний гиперплазия эндометрия составляет 10-18%, в половине случаев она возникает в пременопаузе и у трети - в репродуктивном периоде. Железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется в 6,1% случаев, а аденоматозная – в 6,6% (Чернуха Г.Е., 2004). Распространенность сложной гиперплазии эндометрия в пременопаузе сохраняется на уровне репродуктивного возраста (6,5%), а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17% (Кузнецова И.В., 2007). Аномальные маточные кровотечения, являющиеся наиболее частым клиническим проявлением гиперплазии эндометрия, являются самой частой причиной обращения к гинекологу и стоят на втором месте среди гинекологических проблем, связанных с направлением женщины на госпитализацию (Andrist L.C. et al., Чернуха Г.Е., 2007; Роузвиа С.К., 2004).

Гиперплазия эндометрия, как известно, является следствием абсолютной или относительной гиперэстрогении и дефицита прогестерона. Среди причин этого состояния наиболее частой является дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обусловленная возрастными изменениями. Особенно это характерно для переходного периода (Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., 2003; Прилепская В.Н., 2007).

Поскольку реализация биологического эффекта стероидных гормонов осуществляется посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами, помимо системных изменений, представляется актуальным изучение распределения рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии. Данные о рецепторном статусе гиперплазированного эндометрия противоречивы (экспрессия рецепторов – 20-95%) (Ковязин В.А., 2005; Станоевич И.В., 2007; Bircan S., Ensari A., Ozturk S., 2005). Также до настоящего времени мало изучены механизмы апоптоза и пролиферации в эндометрии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2004, 2005; Гарипова Г.Х., Мальцева Л.И., 2006).

Взгляды на лечение гиперплазии эндометрия неоднозначны. Широкое применение нашла гормональная терапия (Макаров О.В.,2003, Прилепская В.Н., Назарова Н.М.,2005, Станоевич И.В., 2007, Luukkainen T.,2000). При этом особая роль отводится стероидным гормонам (Горенкова О.С., 2005, Турлак Е.В., 2006). Однако гормонотерапия имеет достаточно много противопоказаний и осложнений (Айламазян Э.К.,2004, Прилепская В.Н.,2006, Schindler A.E. et al., 2003). Кроме того, частота рецидивов после проведения гормональной терапии составляет 2,5-39,2%, о чем свидетельствует анализ ближайших и отдаленных результатов (Адамян Л.В, Ткаченко Э.Р., 2000, Фунден Р.А.,2004, Краморенко Л.В., 2005, Ковалева Т.Д., 2006).

Таким образом, совершенствование этиопатогенетического подхода к терапии гиперплазии эндометрия с выбором метаболически нейтральных препаратов и поиском новых схем являются актуальной проблемой современной гинекологии.

^ Повышение эффективности лечения монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами простой гиперплазии эндометрия без атипии посредством дифференцированного отбора больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов и режима терапии.

^

1. Изучить особенности течения простой гиперплазии эндометрия без атипии у больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с оценкой клинико-лабораторного статуса пациенток и анализом их ведения.

2. Определить содержание стероидных и пептидных гормонов крови, рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркеров пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53) в эндометрии у больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов при простой гиперплазии эндометрия без атипии.

3. Определить критерии отбора больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии для терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами.

4. Оценить эффективность пролонгированного и контрацептивного режимов терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами простой гиперплазии эндометрия без атипии у больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов.

^

Дана оценка функционального состояния эндометрия и обоснована возможность терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах на основании рецепторного статуса, факторов пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53)

Определены критерии отбора больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии для терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами. Проведена оценка клинической и морфологической эффективности использования пролонгированного и контрацептивного режимов терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами.

Впервые использован препарат Жанин в пролонгированном режиме терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии у больных в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах.

^

Проведен ретроспективный анализ ведения больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии в женских консультациях.

Доказана целесообразность иммуногистохимического определения рецепторного статуса, маркеров пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53) при планировании терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами у больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии.

Даны рекомендации по критериям отбора (алгоритм) больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов для терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами при простой гиперплазии эндометрия без атипии.

Предложены эффективные режимы терапии (пролонгированный и контрацептивный) в лечении простой гиперплазии эндометрия без атипии в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах.

^

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологического отделения и женской консультации МУЗ МСЧ №3 г. Ижевска, амбулаторно-поликлинического и патолого-анатомического отделений Удмуртского республиканского клинического онкологического диспансера. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий с клиническими интернами, ординаторами и курсантами на кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Ижевской государственной медицинской академии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

^

1. Рецепторный статус стероидных гормонов, маркеры пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53) при простой гиперплазии эндометрия без атипии у больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов могут быть использованы для оценки возможности терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами.

2. У больных с простой гиперплазией эндометрия без атипии в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах при отсутствии метаболических нарушений, преимущественно изолированном характере гиперплазии эндометрия с высокой чувствительностью рецепторного статуса к стероидным гормонам и низким пролиферативным потенциалом монофазные низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы в пролонгированном и контрацептивном режимах терапии показывают достоверный клинический и морфологический эффект.

^

Материалы работы доложены и обсуждены на III Межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные медико-биологические проблемы» (г.Ижевск, 2006), на Российской научной конференции «Этиопатогенез, диагностика и лечение рака эндометрия» (г. Томск, 2007).

Апробация работы состоялась 23.06.08 на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета и факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Ижевской государственной медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ: из них в рецензируемых журналах - 2, в зарубежных изданиях - 1, в материалах Российских научных конференций - 5.

^

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 33 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 122 отечественных и 124 иностранных источников.


^

Исследование проводилось с 2002 по 2007гг. и состояло из 3 этапов (табл.1).

Таблица 1

Дизайн исследования

Этапы

Материалы и объём

1. Изучение частоты и структуры патологических состояний эндометрия, возрастного состава больных.

Морфологические заключения эндометрия 3920 больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов, находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях г.Ижевска 2003-2005 г.г.

2. Изучение особенностей течения простой гиперплазии эндометрия без атипии у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов.

Анализ ведения пациенток с простой гиперплазией эндометрия без атипии.

Определение критериев отбора больных для гормонотерапии

Больные позднего репродуктивного и пременопаузального периодов (Международное общество по менопаузе, 2001; Серов В.Н., Прилепская В.Н., 2004) с простой гиперплазией эндометрия без атипии, n=152

3. Оценка эффективности двух режимов терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами (Жанин®)


Больные позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии, использующие пролонгированный режим терапии Жанином n=34 (группа наблюдения 1),

больные позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии, использующие контрацептивный режим терапии Жанином n=37 (группа наблюдения 2) и

здоровые женщины позднего репродуктивного и пременопаузального периодов, использующие Жанин в качестве контрацепции n=33 (группа сравнения).

^

Проведено обследование 152 больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов. Средний возраст обследованных пациенток составил 45,9+2,6 лет. При ретроспективном анализе особенностей становления и характера менструальной функции отмечено, что средний возраст наступления менархе составил 13,2+0,5 в 77,0% случаев; позднее менархе (средний возраст 15,6+0,4 лет) выявлено в 23,0% случаев. Нарушения менструальной функции с момента становления отмечены в 6,6% случаев.

Средний возраст начала половой жизни составил 20,7+1,0 лет. При анализе генеративной функции установлено, что подавляющее большинство женщин имели в анамнезе беременности. Соотношение беременностей, родов, абортов, приходящихся на одну женщину составило 4,2+1,0: 1,7+0,4: 2,7+0,7. Относительно низкий показатель родов в сравнении с высокой частотой абортов, очевидно, обусловлен нерегулярным использованием методов контрацепции, а также низким процентом использования эффективных методов контрацепции. 45 женщин (29,6%) не использовали контрацептивные средства. Наиболее популярным методом контрацепции явилась медьсодержащая ВМС (37,5%), среднее время нахождения спирали в полости матки составило 4,4+0,8 лет. В течение жизни женщина использовала этот метод контрацепции в среднем дважды (1,9+0,5). Гормональная контрацепция использовалась в 13,8% случаев. Продолжительность приема гормональных контрацептивов у обследованных женщин составила от 3 мес до 3 лет.

Среди гинекологических заболеваний было отмечено наличие сопутствующей миомы матки небольших размеров (7-8 нед) в 65,8% случаев, эндометриоза - в 19,7%, опухолеподобных образований яичников – в 27,6%. В анамнезе воспалительные заболевания органов малого таза были выявлены в 73,7%, ИППП – в 69,6% случаев. Оперативные вмешательства по поводу эктопической беременности имели место в 7,9% случаев. Операции по поводу доброкачественных опухолей яичников и опухолеподобных образований в яичниках выполнены в 13,2% случаев. В анамнезе у пациенток были отмечены заболевания дыхательной системы в 31,6% случаев, заболевания желудочно-кишечного тракта: гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в 34,9%; патология печени в 21,7%; патология сердечно-сосудистой системы в 26,3%; мастопатия в 34,2% случаев.

^

Характеристика анамнестических данных базировалось на подробном изучении особенностей менструальной функции, характера нарушений, методов коррекции и эффекта от проводимого ранее лечения. Было изучено состояние преморбидного фона (детские инфекции, соматические и гинекологические заболевания) и проведена оценка выраженности сопутствующих заболеваний.

При объективном обследовании отмечали особенности телосложения. Наличие ожирения определяли с помощью индекса массы тела (ИМТ) – отношения массы тела (в кг) к росту (в м), ВОЗ (1997), окружности талии.

У пациенток производилось измерение артериального давления.

Комплекс обследования пациенток включил пальпацию молочных желез с последующей маммографией («MAMMEX – Ds» , Финляндия).

С целью оценки состояния эндо- и эктоцервикса использовались цитологический метод исследования и расширенная кольпоскопия («Scaner», Украина). Интерпретация кольпоскопических картин проводилась на основании Международной классификации кольпоскопических терминов, принятой на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии (Рим, 1990г.).

Было проведено исследование цервикального и влагалищного содержимого: бактериоскопия, ПИФ, ИФА, ПЦР, посевы на микрофлору и чувствительность к антибиотикам. Использовали тест – системы: ПИФ-«ХламиСлайд»(НПФ Лабдиагностика, Москва), ПЦР-«Полимик»(НПФ Литекс, Москва), ИФА-«Хлами-Бест-IgG-стрип» (Вектор-Бест, Кольцово, Новосибирская область).

Определены некоторые показатели крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ). Использовались биохимические методы исследования крови: общий холестерин (ХС), триглицериды, ХС-липопротеиды высокой, низкой плотности, глюкоза, билирубин, щелочная фосфатаза, аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансфераза, общий белок, фибриноген (ФГ), протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по общепринятой методике.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы оценивалось по данным экскреции гонадотропных и стероидных гормонов. Определение концентрации гормонов производилось в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов фирмы АЛКОР-БИО (Санкт-Петербург), эстрадиол – фирма DRG (США). Был изучен гормональный профиль (ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ДГЭА, ТТГ, ПССГ). Забор крови проводился в момент проведения выскабливания полости матки или на следующий день после проведения процедуры, а также после окончания лечения на 6-7 день менструального цикла.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось перед выскабливанием слизистой полости матки, через каждые 3 мес в процессе лечения и после его окончания (SONOACE 8000 EX PRIME Medison (Южная Корея)), с конвексными датчиками частотой 3,7 МГц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 4,9 МГц (при вагинальном сканировании).

Гистероскопию выполняли с помощью жесткого 7 мм гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия). Аспирационная биопсия эндометрия производилась с помощью ручного устройства вакуумной аспирации – шприца-аспиратора Ipas MVA Plus (США) и гибких канюлей Кармана №3-4.

Морфологическое исследование слизистой оболочки полости матки и цервикального канала проводилось в патолого-анатомическом отделении ГУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница». Пересмотр гистопрепаратов эндометрия был выполнен к.м.н. доцентом кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО ИГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Г.С. Ивановой согласно классификации гиперпластических процессов эндометрия, ВОЗ (1994).

Иммуногистохимическое исследование эндометрия было проведено в патоморфологическом отделении ГУЗ «Удмуртский Республиканский клинический онкологический диспансер». Были определены биомолекулярные маркеры: пролиферации – Ki-67, апоптоза – p53, рецепторы эстрогенов – РЭ, рецепторы прогестерона – РП («Dako Cytomation», США; «Novocastra», Англия). Оценка экспрессии Ki-67, р53, РЭ, РП осуществлялась путем подсчета процента окрашенных ядер на 300 клеток с помощью системы видеоморфометрии Leika 2500.

Статистический анализ. Произведен расчет средних и относительных величин с оценкой достоверности полученных результатов с помощью k Стьюдента, при множественном сравнении – с поправкой Бонферрони.

^

После выскабливания слизистой полости матки была назначена антимикробная терапия.

Гормональная терапия была проведена препаратом Жанин®, содержащим этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг. Назначение монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов осуществлялось с учетом критериев приемлемости (ВОЗ, 2000 г.)

В зависимости от режима терапии гормонотерапии были выделены 2 группы наблюдения:

1 группа наблюдения – 34 пациентки (пролонгированный режим). Пролонгированная схема предусматривала прием препарата 3 циклами (1 цикл: по 1 таблетке 1 раз в день в течение 63 дней) с 7-дневными перерывами между ними. Длительность курса лечения составила 29 нед (7 мес 1 нед).

2 группа наблюдения – 37 пациенток (контрацептивный режим). Контрацептивная схема предусматривала прием препарата циклами по 1 таблетке 1 раз в день в течение 21 дня с 7-дневными перерывами между циклами. Длительность курса лечения составила 36 нед (9мес).

Группу сравнения составили 33 женщины (средний возраст 44,2+1,2) без патологических изменений эндометрия и нарушений менструального цикла, использовавших в качестве контрацепции Жанин®.

В течение 2-х лет за пациентками осуществлялось динамическое наблюдение.

^

На I этапе проведен анализ результатов морфологического исследования эндометрия у 3920 больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов, находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях г.Ижевска за период 2003-2005 гг. В структуре патологических состояний эндометрия железистая гиперплазия у женщин в позднем репродуктивном возрасте составила 32,8%, в пременопаузе - 43,3%. В структуре маточных кровотечений гиперпластические процессы эндометрия составили в позднем репродуктивном периоде 39,4%, в пременопаузе – 49,2%. В структуре гиперпластических процессов эндометрия лидирующую позицию как в позднем репродуктивном, так и в пременопаузальном периодах (73,1% и 67,0%) занимали железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Отмечено, что значительная часть пациенток (56,6%) находилась в возрастном промежутке от 43 до 48 лет, средний возраст составил 45,6+2,1 лет.

На II этапе исследования в результате ретроспективного анализа течения простой гиперплазии эндометрия без атипии у 152 женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов выявлено, что длительность заболевания составила 4,7+1,2 лет, в среднем у каждой женщины было 2,6+0,8 выскабливаний слизистой полости матки. Интервал между выскабливаниями слизистой полости матки в 53,3% составил менее 1 года, более 1 года – 46,7%. Нарушение менструальной функции впервые отмечено в 43,0+1,6 года. Выявлено несколько типов нарушений менструальной функции: меноррагия, метроррагия, менометроррагия. Наиболее часто встречалась менометроррагия (49,3%). После выскабливания полости матки пациентки получали антимикробную и гормональную терапию (прогестины, комбинированные оральные контрацептивы). В большинстве случаев (78,3%) проводилась прогестинотерапия. Продолжительность приема гормонов составила 2-3 мес. При анализе случаев неэффективности гормонотерапии выявлено, что 2/3 женщин страдали метаболическими нарушениями (избыточная масса тела, ожирение, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия). Короткие курсы гормональной терапии приводили к рецидивам заболевания и последующим диагностическим выскабливаниям слизистой полости матки. Из 152 пациенток в 42,1% случаев лечение больным не проводилось (рис. 1)

Маточное кровотечение

Лечение назначено 57,9%




Женская консультация


Женская

консультация

Гинекологический стационар (РДВ)


Лечение не назначено 10,5%



Гиперплазия эндометрия


Отказ от лечения 11,9%









Интерпретация гистологии

Не обращались в ж/к 19,7%



Рис.1. Анализ ведения больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии.


С целью выявления метаболических нарушений проведено клинико-лабораторное обследование 152 женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазии эндометрия без атипии (согласно критериям Международной диабетической федерации, 2005 г.). В 63,8% случаев отмечен избыточный вес и ожирение различной степени выраженности, окружность талии более 80 см (96+4,0) была выявлена в 61,8% случаев, что говорило о наличии абдоминального ожирения. Артериальное давление у половины пациенток превышало 130/85 мм.рт.ст. В 30,9% случаев были выявлены повышенные показатели триглицеридов (1,9+0,1 ммоль/л). В 25,0% случаев было отмечено снижение холестерина-ЛПВП (1,0+0,2 ммоль/л). Повышенное содержание глюкозы (6,3+0,2 ммоль/л) наблюдалось в 15,8% случаев.

Исследование цервикальной микрофлоры выявило моноинфекцию в 25,9+7,4% случаев, а ассоциацию возбудителей из 2 и более видов – в 52,9+8,4%. Анализ результатов изучения микробного пейзажа показал преобладание представителей класса Mollicutes (M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum) – 69,3+8,4%; вирусная инфекция (Human papilloma virus, Gerpes simplex virus) встречалась в 20,0+5,7%, Chlamydia trachomatis - в 28,6+6,6% случаев. При расширенной кольпоскопии шейки матки в 23,0% случаев были выявлены аномальные кольпоскопические состояния (ацетобелый эпителий, лейкоплакия), в 65,1% случаев были отмечены воспалительные процессы шейки матки и влагалища (цервицит и вагинит).

У 29 женщин (19,1%) выявлены хронические воспалительные процессы в придатках матки.

Согласно результатам УЗИ органов малого таза, выполненном до выскабливания полости матки, размеры тела матки имели следующие параметры: 63,1+4,3 х 47,8+3,5 х 56,5+3,9 мм; толщина эндометрия - 14,0+2,6 мм. В 59,2% случаев выявлены миоматозные узлы (средние размеры узла 20,2+4,6 х 15,5+4,3 х 19,8+4,5 мм). Средний объем яичников равнялся 10,7+1,2 мм, при этом в 11,8% случаев была отмечена персистенция фолликула, в 13,8% - фолликулярная киста яичника, в 39,5% - кистозно измененные яичники. Таким образом, размеры матки у обследованных женщин не превышали размеров 7 недельной беременности, толщина эндометрия и объем яичников превышали нормативные значения для этой возрастной группы.

Анализ результатов проведенного обследования больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии позволил выделить следующие клинические группы:

- с избыточным весом, ожирением и метаболическими нарушениями - 81 больная (53,3%). В этой группе отмечена высокая частота миомы матки (87,6%), а также воспалительной патологии гениталий (48,1%), аденомиоз выявлен в 30,8%, кистозно измененные яичники – в 37,0% случаев.

- с нормальным и избыточным весом без метаболических нарушений – 71 больная (46,7%). В этой группе отмечена высокая частота сопутствующей воспалительной патологии гениталий (83,1%), сочетание с миомой матки и/или аденомиозом в 26,8% и в 8,4% соответственно, выявлены кистозно измененные яичники в 42,3% случаев.

С целью изучения рецепторного статуса и пролиферативного потенциала 54 пациенткам было проведено иммуногистохимическое исследование эндометрия. Была отмечена высокая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (рис.2).



Рис.2. Экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону в железах и строме при простой гиперплазии эндометрия без атипии и в эндометрии фазы пролиферации.


Маркер пролиферации Ki-67 в эндометрии при простой гиперплазии без атипии характеризовался низким уровнем экспрессии (в железах 5,0+0,7%; в строме 4,1+0,7%) и достоверно не отличался от показателей в эндометрии фазы пролиферации (в железах 3,7%+1,1%; в строме 3,2+0,8%). Исследуя апоптоз, определялась экспрессия фактора р53. В результате проведенного исследования были выявлены единичные мутантные белки р53 в нормальном и гиперплазированном эндометрии (
Таким образом, для гиперплазированного эндометрия без атипии характерны высокая чувствительность к эстрогенам и прогестерону, а также низкий пролиферативный потенциал. Данные условия мы рассмотрели как благоприятные для преимущественного назначения гормонотерапии и безопасного в плане онкологической настороженности.

На III этапе исследования 71 пациентке позднего репродуктивного периода и пременопаузы с простой гиперплазией эндометрия без атипии (средний возраст 45,3+1,6) была проведена терапия Жанином. В 1 группе наблюдения (34 пациентки) проведена гормональная терапия в пролонгированном режиме, средний возраст 45,1+1,5 лет. Во 2 группе наблюдения (37 пациенток) проведена гормональная терапия в контрацептивном режиме, средний возраст 45,5+1,6 лет. 3 группу (группу сравнения) составили 33 женщины, средний возраст 44,2+1,2 года, без патологических изменений эндометрия и нарушений менструального цикла, использовавших Жанин в качестве контрацепции.

Предварительно в 71,8% случаев соответственно выявленному возбудителю проведена антимикробная терапия.

Критериями отбора для проведения гормонотерапии явились:

- морфологически подтвержденный диагноз простой гиперплазии эндометрия без атипии;

- преимущественно изолированный характер гиперплазии эндометрия;

- отсутствие метаболических нарушений;

- высокая чувствительность рецепторного статуса к стероидным гормонам и низкий пролиферативный потенциал эндометрия;

- отсутствие гормональной терапии в течение 6 мес и более до проведения исследования.

При исследовании некоторых показателей крови и гемостаза уровень гемоглобина у больных с простой гиперплазией эндометрия без атипии до лечения по сравнению со здоровыми женщинами был достоверно ниже. После лечения отмечено увеличение числа эритроцитов (р>0,05), а также статистически значимое повышение содержания гемоглобина. Все остальные показатели крови имели тенденцию к повышению (р>0,05), при этом оставались в пределах нормы (табл.2).

Таблица 2

Некоторые показатели крови и гемостаза у женщин в исследуемых группах до и после приема КОК (М+m)


Показатели

1 группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

I

II

I

II

I

II

Эритроциты

4,0+0,4

4,8+0,7

3,9+0,5

4,3+0,5

4,7+0,7

4,8+0,7

Гемоглобин

106,3+

1,8

123,7+

1,8*

108,5+

1,8

120,0+

1,7*

129,5+

1,5**

134,3+

1,6*

Лейкоциты

5,7+0,5

5,9+0,6

5,6+0,5

5,8+0,6

5,7+0,5

5,8+0,5

СОЭ

8,3+0,5

8,5+0,5

8,9+0,4

9,2+0,5

7,9+0,4

8,0+0,4

Тромбоциты

254,6+

3,3

232,9+

3,1

240,6+

3,1

241,2+

3,1

260,2+

3,2

242,1+

3,2

ПТИ

99,9+2,0

102,4+2,1

100,4+

2,2

102,5+

2,2

98,9+1,9

101,5+

1,9

Фибриноген

3,2+0,4

3,4+0,4

3,1+0,4

3,2+0,4

2,1+0,3

2,4+0,3

АЧТВ

31,0+1,1

33,4+1,2

29,8+1,1

32,3+1,1

27,3+0,8

29,4+1,1


Примечание. I – до лечения, II – после лечения

* - достоверность различий р
** - достоверность различий р

Исследование липидного профиля крови у обследованных женщин продемонстрировало в основном благоприятное влияние гормональной терапии на липидный профиль. Во всех случаях после приема Жанина общий холестерин и триглицериды были незначительно увеличены (р>0,05). Соотношение холестерина-ЛПВП к холестерину-ЛПНП (коэффициент атерогенности) было снижено после 9 циклов приема препарата, отмечено незначительное повышение уровня холестерина-ЛПВП и снижение холестерина-ЛПНП статистически незначимое. В целом, все показатели метаболизма липидов после лечения оставались в пределах нормы (табл.3).


Таблица 3

Липидный спектр крови у женщин в исследуемых группах до и после приема КОК (М+m)


Показатели

1 группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

I

II

I

II

I

II

ХС

5,0+0,4

5,2+0,4

5,1+0,4

5,3+0,4

4,8+0,5

4,9+0,5

Триглицериды

1,0+0,1

1,4+0,2

1,1+0,2

1,4+0,2

0,9+0,1

1,2+0,2

ХС-ЛПВП

1,4+0,2

1,8+0,2

1,4+0,2

1,7+0,2

1,8+0,1

2,1+0,2

ХС-ЛПНП

2,9+0,4

2,7+0,3

2,8+0,3

2,6+0,2

2,7+0,3

2,4+0,3

Коэф.атерогенности

2,6+0,3

2,3+0,3

2,6+0,3

2,1+0,2

1,7+0,2

1,3+0,2


Примечание. I – до лечения, II – после лечения


При изучении влияния Жанина на метаболизм углеводов определялся уровень глюкозы до и после приема эстраген-гестагенного препарата, при этом статистически значимых изменений не было выявлено (1 группа - 4,5+0,2 ммоль/л и 4,7+0,2 ммоль/л, 2 группа - 4,6+0,2 ммоль/л и 4,6+0,2 ммоль/л, 3 группа - 4,4+0,2 ммоль/л и 4,5+0,3 ммоль/л), р>0,05.

Отмечено статистически незначимое повышение активности ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы), а также уровней общего билирубина и общего белка (табл. 4).

Таблица 4

Некоторые показатели функции печени у женщин в исследуемых группах

до и после приема КОК (М+m)


Показатели

1 группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

I

II

I

II

I

II

Щелочная

фосфатаза

141,4+

2,1

146,8+

2,3

143,9+

2,1

148,3+

2,3

138,3+

1,8

139,4+

1,8

Билирубин

8,8+0,8

9,0+0,8

10,0+0,7

10,3+0,8

9,1+0,7

9,2+0,8

АЛТ

14,9+0,7

16,9+0,8

16,5+0,8

18,1+0,8

14,5+0,6

16,0+0,7

АСТ

18,9+0,9

21,1+1,1

19,7+0,8

21,5+1,0

17,8+0,7

19,2+0,8

Общий белок

75,2+0,8

76,4+0,7

73,2+0,7

72,9+0,7

70,9+0,7

70,4+0,6


Примечание. I – до лечения, II – после лечения


Жанин практически не влиял на функцию печени.

При оценке динамики пептидных и стероидных гормонов установлено, что практически все исходные показатели (ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон, ДГЭА-С) существенно не различались и находились в пределах нормативных значений. Уровень прогестерона до лечения в группе сравнения (6,9+1,9 нмоль/л) был достоверно выше такового в основных группах (2,7+0,7 и 2,5+0,7 нмоль/л). Эстрадиол находился в пределах значений фолликулярной фазы, ближе к верхним границам. То есть для женщин в основных группах была характерна относительная гиперэстрогенемия. (табл.5). Таким образом, было отмечено снижение уровня гонадотропных гормонов и эстрадиола после приема Жанина. При расчете коэффициента соотношения эстрадиола к прогестерону в 1 группе до и после лечения получены следующие показатели: 111,9+10,1 и 47,6+4,2; во 2 группе - 106,8+9,8 и 54,9+4,5; в 3 группе – 35,1+4,6 и 21,0+3,1. До лечения у женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии отмечены более высокие показатели данного коэффициента по сравнению со здоровыми женщинами (р
Таблица 5

Гормональный профиль у женщин в исследуемых группах

до и после приема КОК (М+m)


Показатель

1 группа (n=34)


2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

I

II

I

II

I

II

ЛГ, мМЕ/мл

9,2+3,3

7,4+2,7

8,8+3,3

6,6+2,4

7,8+1,7

6,4+1,5

ФСГ, мМЕ/мл

17,3+3,3

12,5+1,9

16,5+3,2

12,0+1,8

18,2+2,1

13,6+1,8

Пролактин, мМЕ/мл

282+59,6

320+61,4

276,7+56,4

298,1+51,3

279,7+48,1

294,3+43,4

Эстрадиол, пг/мл

75,5+19,2

37,4+9,3

78,4+19,8

43,6+9,7

64,3+17,8

39,8+9,4

Прогестерон,нмоль/л

2,5+0,7*

2,9+0,7**

2,7+0,7*

2,9+0,8**

6,9+1,9

7,3+1,6

Тестостерон, нмоль/л

1,6+0,5

1,3+0,5

1,4+0,5

1,2+0,5

1,4+0,5

1,0+0,4

ДГЭА-С, мкг/мл

1,5+0,5

1,3+0,4

1,4+0,6

1,3+0,5

0,9+0,4

0,9+0,4

ПССГ, нмоль/л

80,3+18,2

88,4+18,4

84,1+20,3

87,2+20,6

73,6+19,4

75,8+21,8



Примечание. I – до лечения, II – после лечения

* - достоверность различий р
** - достоверность различий р

При сравнении показателей толщины эндометрия и объема яичников до лечения в исследуемых группах по сравнению с контрольной выявлено достоверное превышение по этим показателям (р
В процессе терапии все женщины отмечали появление менструальноподобных кровотечений в перерывах приема препарата. Продолжительность таких кровотечений достоверно уменьшилась с 7,4+1,2 до 4,6+0,7 дней после курса терапии в 1 группе (р+1,2 до 4,9+0,9 дней во 2 группе и с 6,4+1,1 до 4,2+0,5 дней в группе сравнения. Так называемые «кровотечения прорыва» на фоне приема препарата наблюдались в 67,6% случаев в 1 группе, что превышало аналогичные показатели в остальных группах. Кровянистые выделения чаще всего появлялись на 5-9-й неделе гормонотерапии. При пролонгированном режиме приема препарата отмечалась большая длительность прорывных кровотечений. Субъективно уменьшение общего количества теряемой крови было отмечено в 1 группе – 79,4% случаев, во 2 – 62,2% и в группе сравнения – 51,5% (табл.7).

Таблица 6

Средние показатели толщины эндометрия и объема яичников у женщин в исследуемых группах (М+m)


М+m

1 группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)













Размеры тела матки, мм

62,8+4,1 х

42,7+2,7 х

61,2+4,0

57,7+3,7* х

41,2+2,5* х

56,1+3,6*

63,6+4,2 х

42,8+2,7 х

62,9+3,8

55,2+3,6 х

40,1+2,5 х

54,3+3,5

61,8+3,9 х

42,1+2,5х

59,2+3,7

58,2+3,6 х

40,8+2,4 х

56,6+3,4

Толщина эндометрия, мм

13,9+2,2

5,9+1,3*

14,2+2,2

6,2+1,4*

5,8+0,9**

5,6+0,8

Объем яичников, мм

10,8+1,2

6,9+1,0*

10,6+1,1

6,8+1,0*

6,5+0,9**

6,0+0,8


Примечание. -до лечения, -после лечения

* - достоверность различий р
** - достоверность различий р

Таблица 7

Менструальная функция у женщин в исследуемых группах на фоне гормонотерапии


Критерии

1 группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

Длительность приема препарата, дни

203

245

245

Продолжительность менструальноподобной реакции М+m, дни

4,6+0,7

4,9+0,9

4,2+0,5

Прорывные кровотечения Р,%

67,6

13,5

6,1

Уменьшение количества теряемой крови Р,%

79,4

62,2

51,5


Кроме изменений в состоянии менструальной функции отмечены дополнительные положительные эффекты: снижение сальности кожи в 58,8%; 56,8% и в 45,5% случаев и уменьшение жирности волос в 14,7%; 13,5% и в 12,1% случаев соответственно в каждой группе.

Частота побочных эффектов и осложнений при приеме препарата оказалась невысокой и составила от 2,3 до 11,8%, за исключением межменструальных кровянистых выделений различной степени интенсивности (9,1-67,6%) (табл.8).


Таблица 8

Побочные эффекты и осложнения гормональной терапии (Р,%)


Побочные эффекты и осложнения

1группа (n=34)

2 группа (n=37)

3 группа (n=33)

Межменструальные кровянистые выделения

67,6%

13,5%

9,1%

Тошнота

8,8%

10,8%

6,1%

Изменения эмоциональной лабильности

11,8%

8,1%

6,1%

Болезненность и нагрубание молочных желез

8,8%

8,1%

2,3%

Увеличение веса М+m

1,6+0,7

2,5+1,6

1,8+0,8

Поверхностный тромбофлебит нижних конечностей

2,9%

0

0

Повышение АД

8,8%

8,1%

3,0%

Головные боли

2,9%

5,4%

0


Общие клинические побочные эффекты (тошнота, изменения эмоциональной лабильности, напряжение в молочных железах, головные боли) возникали в первые 3 месяца приема Жанина, в последующем женщины вышеназванные жалобы не предъявляли. Повышение артериального давления было отмечено к окончанию курса гормонотерапии (табл.8).

Увеличение массы тела в среднем к концу курса лечения оставило 1,6+0,7; 2,5+1,6; 1,8+0,8 соответственно в каждой группе (табл.8).

После завершения курса гормональной терапии в 1 группе 27 пациенткам и во 2 группе 29 пациенткам проведено морфологическое исследование эндометрия. В 77,8% и в 72,4% случаев выявлен атрофический и гипопластический эндометрий, в 14,8% и 17,2% - эндометрий фазы секреции. Таким образом, морфологический эффект лечения отмечен в 1 группе в 92,6%, а во 2 группе – в 89,6% случаев. Неполный морфологический эффект (переходный эндометрий с очаговой гиперплазией эндометрия) наблюдался у 1 пациентки 1 группы (3,7%) и у 1 пациентки 2 группы (3,5%). Отсутствие эффекта от лечения отмечено у 1 (3,7%) женщины при назначении пролонгированного режима и у 2 (6,9%) - стандартного режима терапии Жанином (табл.9).

Таблица 9

Результаты гистологического исследования эндометрия после завершения гормонотерапии в исследуемых группах (Р, %)


Морфология эндометрия

1 группа (n=27)

2 группа (n=29)

Атрофия эндометрия

59,3

51,7

Эндометрий фазы секреции

14,8

17,2

Гипопластический эндометрий

18,5

20,7

Переходный эндометрий с очаговой гиперплазией

3,7

3,5

Простая гиперплазия эндометрия без атипии

3,7

6,9

Отсутствие эффекта от лечения, по всей видимости, связано с наличием в обеих группах опухолевых и опухолеподобных образований яичников (фолликулярные кисты, серозная цистаденома, гиперплазия тека-ткани) и аденомиоза. Этим больным было проведено оперативное лечение.

Через 1 год после гормонотерапии отмечены клинически рецидивы в виде менометроррагии у 2 женщин (в 1 группе – 1 и во 2 группе – 1). Морфологически был выявлен гиперпластический смешанный эндометрий.

Рис. 3. Отдаленные результаты гормональной терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов (через 1 год после окончания лечения).

Через 2 года после завершения гормонотерапии отмечена постменопауза в 1 группе у 5, во 2 группе у 4 женщин (рис. 4).

Рецидив в виде менометроррагии отмечен у 3 женщин (8,8%) в 1 группе и у 4 - во 2 группе (10,8%) (рис. 4).

Клиническая эффективность гормонотерапии к концу 2 года наблюдения в 1 группе составила 82,4%, а во 2 группе – 79,4%.



Рис. 4. Отдаленные результаты гормональной терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов (через 2 года после окончания лечения).

Таким образом, достоверных отличий в морфологической и клинической эффективности двух режимов гормонотерапии (пролонгированного и стандартного) не отмечено.

Основная цель гормональной терапии гиперплазии эндометрия – противорецидивная. Эффективность последней зависит от строгого отбора пациенток и выражается в длительности морфологической и клинической ремиссии. Системный подход в отборе больных на гормонотерапию позволяет достичь достаточно высоких результатов лечения.





Рис. 5. Алгоритм отбора больных на гормональную терапию с простой гиперплазией эндометрия без атипии

*Отсутствие в анамнезе:-АГ, ИБС, НМК; -Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия; -Холестаз, тяжелые формы заболеваний печени; -Мигрень; -СД; -Гиперлипидемии; -Хирургические операций с длительной иммобилизацией; -Онкозаболевания; -Курение

ВЫВОДЫ

1. 
   При простой гиперплазии эндометрия без атипии в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах выявлены 2 клинические группы больных: 1 группа - с нормальным и избыточным весом без метаболических нарушений (46,7%), высокой частотой сопутствующей воспалительной патологии гениталий (83,1%) и преимущественно изолированным характером гиперпластического процесса (70,4%), 2 группа – с избыточным весом, ожирением и другими метаболическими нарушениями (53,3%), сочетающаяся в (87,6%) с миомой матки и/или аденомиозом (30,8%).
   
2. 
   При простой гиперплазии эндометрия без атипии рецепторы эстрогенов и прогестерона обнаружены в эпителии желез (76,3+9,5% и 72,7+9,7%), в строме (69,6+15,7% и 71,3+14,6%), что говорит о высоком рецепторном статусе. Не отмечено достоверных отличий между уровнем рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в строме при простой гиперплазии эндометрия без атипии достоверно выше, чем в фазу пролиферации.
   
3. 
   При простой гиперплазии эндометрия без атипии маркер пролиферации Ki-67 варьировал от 3 до 7%, показывая ее низкий уровень. Маркер апоптоза р53 присутствовал в единичных ядрах (
4. 
   Критериями отбора для проведения терапии комбинированными оральными контрацептивами при простой гиперплазии эндометрия без атипии в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах являются: отсутствие метаболических нарушений, преимущественно изолированный характер гиперплазии эндометрия с высокой чувствительностью рецепторного статуса к стероидным гормонам и низким пролиферативным потенциалом.
   
5. 
   Через 2 года после 9 циклов гормональной терапии (этинилэстрадиола 30 мкг и диеногеста 2 мг) больных позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии отмечена высокая эффективность обоих режимов (пролонгированного - 82,4% и стандартного - 79,4%).
   

^

1. 
   При планировании терапии монофазными низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами больным позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии необходимо использовать предложенный диагностический алгоритм.
   
2. 
   При назначении монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов целесообразно использовать иммуногистохимический метод исследования, позволяющий оценить рецепторный статус и пролиферативный потенциал эндометрия.
   
3. 
   У женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии при дифференцированном отборе возможно эффективное использование пролонгированного и стандартного режимов терапии Жанином® длительностью не менее 9 циклов.
   

^

1. 
   Горбунова Е.Е. К вопросу о морфогенезе рака эндометрия как важной составляющей его ранней диагностики / Горбунова Е.Е. // Морфологические ведомости. Москва-Берлин. – 2007. - №1-2. – С.164
   
2. 
   Serebrennikova K.G. Using of combined oral contraceptives by old reproductive women for medical purpose / Serebrennikova K.G., Pashukova Ye.A., Gorbunova Ye.Ye. // The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. – 2002. – Vol. 7. – Suppl.1. – P.55.
   
3. 
   Прокопьева Т.А. Опухолевые, гиперпластические изменения эндометрия и их взааимоотношения /Т.А.Прокопьева, Г.Ф.Латыпова, Е.Е.Горбунова, С.А.Суханов // Сибирский онкологический журнал. – 2007. – Приложение №1. – С.164-165
   
4. 
   Серебренникова К.Г. Клиническая оценка препарата «Регулон» у женщин старшего репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия и миомой матки / Серебренникова К.Г., Пашукова Е.А., Прокопьева Е.Е. // Сборник трудов «Достижения и перспективы научных исследований», посвященный 10-летнему юбилею факультета повышения квалификации и постдипломной подготовки Ижевской государственной медицинской академии. – Ижевск, 2001. – С.233-235.
   
5. 
   Прокопьева Т.А. Факторы риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Т.А.Прокопьева, Н.Е.Меньшикова, Т.А.Шушкова, Е.Е.Горбунова // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Ижевск, 2002. – Том XL. – С.172-173.
   
6. 
   Горбунова Е.Е. Оценка хирургического метода лечения больных с сочетанными формами доброкачественных процессов матки / Горбунова Е.Е., Курочкина О.И. // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2002. – С.110.
   
7. 
   Горбунова Е.Е. Некоторые проблемы ведения больных репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями / Горбунова Е.Е., Меркушева Е.М. // Материалы Форума «Мать и дитя». – Москва, 2005. – С. 231 .
   
8. 
   ^ Результаты 3-летнего наблюдения за больными позднего репродуктивного периода с простой гиперплазией эндометрия / Горбунова Е.Е., Шестакова П.В. // Тезисы Международного Конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». – Москва. – 2006. – С.43.
   
9. 
   Горбунова Е.Е. Возможности сонографии в первичной диагностике патологии эндометрия в постменопаузе / Горбунова Е.Е., Боброва О.А., Шестакова П.В. // Материалы III межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. – Ижевск, 2006. – С.25-27
   

^ Оценка традиционной сонографии в первичной диагностике патологии эндометрия в постменопаузе /Горбунова Е.Е., Прокопьева Т.А.// Материалы Первого регионального научного форума «Мать и дитя». – Казань, 2007. – С.227

11. Горбунова Е.Е. Течение простой гиперплазии эндометрия без атипии в пременопаузе. / Горбунова Е.Е., Прокопьева Т.А.// Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов. – Москва, 2008. – в печати.


ГОРБУНОВА

Елена Евгеньевна


Эффективность комбинированных оральных контрацептивов в терапии простой гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов


Автореферат на соискание ученой степени

Кандидата медицинских наук

______________________________________________________________


Отпечатано с оригинал-макета заказчика.

Подписано в печать ___09.2008 Формат 60х84 1/16.

Тираж 100 экз. Заказ №_____